Investment Hypothese: Fate Therapeutics

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Fate Therapeutics (Fate) ist ein biopharmazeutisches Unternehmen in der klinischen Phase. Fate entwickelt programmierte zelluläre Immuntherapien für Krebs und Immunkrankheiten. Das Unternehmen wurde 2007 gegründet und ist seit 2013 an der NASDAQ ($FATE) gelistet.

Derzeit werden Zelltherapien – trotz teilweise revolutionärer Erfolge – noch vergleichsweise selten eingesetzt. Gründe hierfür sind einerseits mögliche starke Nebenwirkungen und andererseits hohe Kosten. Wir glauben, dass Fate mit iPSC-generierten, modifizierten NK-Zellen diese grundlegenden Probleme der Zelltherapien lösen kann. Mit von Fate modifizierten NK-Zellen könnte es künftig möglich sein, eine günstige, effektive und nebenwirkungsarme (ambulante) Therapie gegen Blutkrebs sowie soliden Krebs durchzuführen. Immunzelltherapien können damit in deutlich früheren Phasen der Behandlung als Standardvorgehen eingesetzt werden und die globale Bürde von Krebserkrankungen signifikant verringern. In den letzten Jahren haben einige Unternehmen diese Vorteile wahrgenommen und ihre Entwicklung auf NK-Zellen sowie die iPSC-Technologien fokussiert (z.B. bluerock/Bayer, Cytovia, Exacis, Century, Hebecell, Shoreline Bioscience oder Caribou Biosciences).

Fate hat bereits bewiesen, dass iPSC-Zellen sicher und umfangreich modifizierbar sind. Besonders spannend sind für uns die ersten Ergebnisse von FT538, sowie von den vielversprechenden Produktkandidaten FT573, FT576 und FT536. Gerade in Kombination mit iPSC-generierten T-Zellen (FT819) und mit der Aussicht auf weitere Immunzellen (z.B. Makrophagen) wird Fate perspektivisch eine Produktpalette erarbeiten können, die optimal zur Bekämpfung der Krebserkrankung ausgestattet ist.

Neben der aktuellen Pipeline sehen wir zusätzlich auch einen hohen Wert des Unternehmens in der iPSC-Plattform selbst. Durch den erheblichen Forschungsvorsprung wird Fate in der Lage sein, weitere spannende Forschungspartnerschaft eingehen zu können. Gleichzeitig wird dadurch die Entwicklung neuer, sowie das Feintuning bestehender Produkte beschleunigt.

Krebs ist eine der tödlichsten Krankheiten unserer Zeit. Mit 20 Millionen globalen Fällen im letzten Jahr und einer durchschnittlichen Mortalität von fast 50 % liegt sie laut WHO auf Platz 2 der häufigsten Todesursachen. Einer der Gründe für die hohe Mortalitätsrate ist die extreme Diversität der Krankheit. Je nach Patient, Ursache, Fortschritt der Krankheit sowie dem betroffenen Organ, stellen sich für die Therapie ganz eigene Herausforderungen. Als Resultat werden heutzutage häufig viele verschiedene Standard-Therapieansätze kombiniert, um eine möglichst zuverlässige und spezifische Behandlung zu ermöglichen. Diese Ansätze sind jedoch nicht individuell auf den jeweiligen Patienten zugeschnitten. Zu den heutigen, breit angewendeten Behandlungsmöglichkeiten zählen unter anderem die Chemotherapie, die Bestrahlung und die chirurgische Entfernung des Tumors. Aufgrund der starken Nebenwirkungen und teils begrenzten Erfolge, arbeiten viele Pharmaunternehmen an neuen, effektiveren Therapien.

Eine neue und vielversprechende Art der Krebstherapie ist die Immunzelltherapie. Mithilfe gezielter, genetischer Anpassungen von Immunzellen wird das Immunsystem des Patienten dabei unterstützt, die Krebszellen zu erkennen und zu eliminieren. Einen Überblick sowie die technischen Grundlagen dieser Art der Therapie vermitteln wir in unserem Artikel zu Krebstherapien.

Wir glauben, dass die Immunzelltherapie die neue Ära der Krebstherapie darstellt. Die großen Herausforderungen von Immunzelltherapien sehen wir heutzutage 1) in den sehr hohen Kosten der autologen Immunzelltherapie, 2) in den teils starken Nebenwirkungen und 3) in der Anwendbarkeit der Zelltherapien bei festen Tumoren. Durch ihre disruptive iPSC-Plattform, sowie dem Fokus auf NK-Zellen ist Fate Therapeutics unserer Einschätzung nach in einer herausragenden Position, eine echte allogene (d.h. auf Basis von Zellen, welche nicht vom Patienten selbst bezogen werden), günstige und sichere Krebstherapie für den breiten Markt zu entwickeln. Auf Basis der proprietären iPSC-Plattform und den herausragenden Zell-engineering Fähigkeiten des Unternehmens sehen wir das Potenzial, die führende Plattform für die Entwicklung und den Einsatz von Immunzellen zu werden.

In den folgenden Abschnitten werden wir erst genauer auf die beiden Kerntechnologien eingehen, bevor wir im Anschluss die technischen Risiken, die Pipeline und das Business Model näher betrachten.

NK-Zellen als allogene Therapie

Die wahrscheinlich wichtigste Disruption in der Immunzellenbehandlung ist unserer Meinung nach die allogene Therapieform. Diese erlaubt es “Off-the-Shelf” Behandlungen anzubieten. Nur dadurch wird es möglich sein, Immunzelltherapien zu einem Preis herzustellen, der auf dem globalen Markt mit heutigen Therapien konkurrieren kann. Gleichzeitig wird mithilfe allogener Zellen eine Behandlung geschaffen, die im Vergleich zur autologen (d.h. auf Basis von Zellen, die vom Patienten bezogen werden) Therapie deutlich weniger von dem Zustand und den Eigenschaften des Immunsystems der Patienten abhängig ist. Die Schwierigkeit bei der Herstellung allogener Zelltherapien ist es, dass die in den Patienten infundierten Zellen zum einen nicht als Fremdkörper wahrgenommen werden dürfen und zum anderen die gesunden Zellen des Patienten nicht angreifen. Ein Immunzelltyp, der diese Eigenschaften weitestgehend mit sich bringt, ist die sogenannte natürliche Killerzelle (NK-Zelle). NK-Zellen sind Teil des angeborenen Immunsystems und besitzen von Haus aus die Eigenschaften mikrobiell infizierte Zellen und entartete Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Diese Eigenschaften machen sich die Forscher von Fate und anderen Firmen wie z.B Celularity, Wugen, Artiva oder nkarta zunutze, um allogene NK-Immunzelltherapien zu entwickeln.

Trotz dieser signifikanten Vorteile gibt es auch einige Herausforderungen in der therapeutischen Anwendung von NK-Zellen: 1) eine skalierbare Quelle für die Zellen, 2) die Potenz der Zellen und 3) die Lebensdauer der Zellen im Patienten.

Fate geht diese 3 Punkte systematisch an und nimmt dabei eine Vorreiterrolle im Vergleich zu den anderen Firmen ein. Um eine skalierbare Quelle für NK-Zellen zu erreichen, nutzt Fate ihre Stammzell-Plattform (induced pluropotent stem cells - iPSC), auf die wir im weiteren Verlauf des Artikels noch genauer eingehen werden. Die Steigerung der Potenz und der Lebensdauer der Zellen im Patienten werden mithilfe von gezielt eingeführten Modifikationen erreicht. CAR- (Chimäre Antigenrezeptoren) oder hnCD16-Rezeptoren ermöglichen beispielsweise eine genaue Erkennung von Tumoren, sowie die Aktivierung weiterer Immunzellen nach Identifikation eines Tumors. Die Langlebigkeit der Zellen kann wiederum durch eine Interleukin-15 Rezeptor Fusion (IL-15RF) Modifikation oder einen CD (Cluster of Differentiation) Knock-Out (CD38-KO) gesteigert werden.

Die folgenden Zellmodifikationen werden von Fate aktuell erforscht und in klinischen Studien getestet:

  1. hnCD16: Durch diese Modifikation wird der hoch-affine hnCD16. Rezeptor eingebracht, der stabil auf der NK-Zelloberfläche verbleibt (exprimiert wird). In einer weniger affinen und nicht zwingend stabil exprimierten Form wird dieser Rezeptor auch auf natürliche Weise von NK-Zellen gebildet. Dieser natürlich-ausgebildete Rezeptor wird bei Therapien mit monoklonalen Antikörpern (mAB) genutzt, um eine antikörperabhängige zellvermittelnde Zytotoxizität (ADCC) zu induzieren. Die monoklonalen Antikörper (z.B. Rituximab) fungieren dabei als Bindeglied zwischen NK-Zelle und Tumorzelle. Durch das Binden des Antikörpers an ein bestimmtes Oberflächenprotein auf der Krebszelle und der simultanen Verbindung mit dem CD16 Rezeptor der NK-Zelle, schüttet die NK-Zelle Effektormoleküle aus. Im Anschluss führen diese Moleküle zur Zerstörung der Tumorzelle. Gleichzeitig werden gewisse Zytokine ausgeschüttet, welche zu einer zusätzlichen Rekrutierung adaptiver Immunzellen, wie T-Zellen führen. In Kombination mit dem hoch-affinen und stabil exprimierten hnCD16-Rezeptor von Fate lassen sich Therapien mit ADCC-induzierenden monoklonalen Antikörpern bei einer höheren Anzahl an Patienten zuverlässig und mit einer potenziell höheren Effektivität anwenden. Wir schätzen die Modifikation daher aus zwei Gründen als sehr wichtig ein. Zum einen werden sich bereits zugelassene ADCC-induzierende mAB Therapien (z.B. Ocrelizumab, Trastuzumab, Rituximab oder Daratumumab) durch die Kombination mit Fates NK-Zellen verbessern lassen, was nach der Zulassung den Markteintritt der Zelltherapien erleichtert. Zum anderen besteht schon heute bei vielen ADCC entwickelnden Firmen Interesse an einer Kooperation mit Fate, was für uns auch zukünftig einen wichtigen Baustein für Forschungspartnerschaften darstellt.
  2. IL-15RF: Bei dem Interleukin-15 Fusions-Rezeptor wird simultan ein passendes Interleukin fusioniert, was zur zuverlässigen und permanenten Aktivierung dieses Rezeptors führt. Dies verlängert die Lebensdauer und begünstigt eine höhere Teilungsrate der Zellen. Aufgrund der zuvor beschriebenen Herausforderungen bei der therapeutischen Anwendung von NK-Zellen ist diese Modifikation aus unserer Sicht eine der wichtigsten, um den zukünftigen Therapieerfolg zu steigern. Jüngste Ergebnisse aus einer Studie zur IL-15RF-(sowie CD38-KO)-modifizierten FT538 Zelle zeigen eine Verlängerung der Lebensdauer von zwei Wochen (mit Zugabe von Support-Zytokinen) auf sechs Wochen, ohne Zugabe von Support-Zytokinen. Die verlängernden Maßnahmen werden viele Vorteile mit sich bringen, darunter 1) eine geringere Anzahl an Krankenhausaufenthalten, da die Therapie weniger häufig verabreicht werden muss, 2) eine höhere Effektivität durch längere Tumorlyse-Induzierung und 3) geringere Gesamtkosten der Therapie.
  3. CAR (z.B. CD19, BCMA, MICA/B oder B7H3): Chimäre Antigen Rezeptoren werden bereits erfolgreich als Modifikation von T-Zellen genutzt. Fate setzt die hochaffinen Rezeptoren in NK-Zellen ein, um diese gezielt und effektiv zum Tumor zu rekrutieren. Als Ziel wird zum Beispiel das CD19 Oberflächenprotein genutzt, welches die CAR-NK-Zellen (z.B. FT596) bei der Identifikation von bestimmten Arten von Blutkrebs unterstützt. Ein weiterer potenzieller Vorteil von NK-Zellen gegenüber T-Zellen ist die Behandlung von soliden Tumoren, weshalb wir die beiden Kandidaten zur Identifikation von soliden Tumoren besonders spannend finden:
  4. CD38-Knockout: Das Oberflächenprotein CD38 wirds auf bestimmten Tumorzellen, aber auch auf gesunden Immunzellen wie T oder NK-Zellen exprimiert. Um zu vermeiden, dass bei einer Kombinationstherapie mit einem anti-CD38 Antikörper (z.B. Daratumumab) das NK-Zell-Produkt selbst eliminiert wird, kann die Expression dieser Antigene mithilfe genetischer Manipulation inhibiert werden (CD38-Knockout). Gleichzeitig besteht ein weiterer Vorteil des CD38-Knockouts in der verbesserten metabolischen Aktivität der NK-Zellen, was in einer erhöhten Persistenz der Zellen im Patienten resultiert.

Wir sehen in der Auswahl und Entwicklung der NK-Modifikationen von Fate eine vielversprechende Pipeline an NK-Zelltherapien. Besonders vielversprechend erscheint uns die IL-15RF-Modifikation als Grundlage zur effizienten Therapie von NK-Zellen sowie der Einsatz von MICA/B CAR zum gezielten Targeting von festen Tumorzellen. Ein voll-modifiziertes Zell-Produkt könnte eine noch deutlich erhöhte Anzahl an Modifikationen erhalten, was die Potenz und Präzision der Therapie weiter erhöhen würde.

Fate Zell-Modifikationen

iPSC-Plattform

Auch der Ursprung, beziehungsweise die Quelle der NK-Zellen spielen eine große Rolle bei der Skalierbarkeit und der Potenz des Zellprodukts. Heutige Quellen für NK-Zellen sind meist entweder autolog, also aus dem Blut des zu behandelnden Patienten selbst, oder basieren auf der Isolation der Zellen aus gesundem Spenderblut. Obwohl direkt aus dem Blut bezogene NK-Zellen eine hohe Potenz aufweisen, zeigen sie signifikante Nachteile bei der Expansionsfähigkeit (sowohl in-vivo als auch in-vitro). Außerdem lassen sich genetische Modifikationen nur mit hohem Aufwand in der Zelle einbringen. Um diese Nachteile zu umgehen, setzen heutzutage immer mehr Unternehmen auf NK-Zellen, die aus Stammzellen differenziert werden. Celularity nutzt beispielsweise eine nicht-vollständig ausdifferenzierte Art von NK-Zellen (Hämatopoetische Stammzellen) aus dem fetalen Blut (z.B. Nabelschnur oder Plazenta). Diese hämatopoetischen Stammzellen lassen sich einfacher manipulieren als aus Spenderplut gewonnene NK-Zellen, zudem können sie nach der genetischen Manipulation noch in größerem Maße expandiert werden.

Auch Fate nutzt Stammzellen, um daraus NK-Zellen zu generieren, setzt dabei allerdings auf sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC).

Die (iPSC-)Technologie basiert auf Forschung, für die der Brite John Gurdon und der Japaner Shinya Yamanaka 2012 den Nobelpreis für Medizin bekommen haben. Sie erforschten einen Mechanismus, der die (Rück-)Umwandlung nahezu jeder menschlichen Zelle in eine Stammzelle ermöglicht. Fate nutzt diese Technologie, um Stammzellen herzustellen, die einfach manipuliert und mit den gewünschten Eigenschaften (z.B. hnCD16, IL-15RF oder CARs) ausgestattet werden können. Dieser Prozess kann mithilfe der iPSC-Plattform schrittweise durchgeführt werden und ermöglicht es, jede einzelne Änderung zu überprüfen und zu konservieren. Das ermöglicht auch Qualitätskontrollen nach jedem Schritt, was zusätzliche Sicherheit verspricht. Die so generierten modifizierten und homogenen Zelllinien können im Anschluss nahezu unendlich expandiert und zu NK- oder T-Zellen ausdifferenziert werden. Wir sehen fünf signifikante Vorteile der Methode:

  1. effektiveres Entwickeln und Feinjustieren der Zell-Modifikationen
  2. deutlich geringere Kosten als bei autologen Therapieansätzen,
  3. homogenere und besser verträgliche Produkte
  4. einfachere und schnellere Entwicklungs- und Zulassungsprozesse
  5. eine einfachere Qualitätskontrolle (z.B. gegen ungewollte Genveränderungen)

Patentierte iPSC-Plattform

Auch wenn andere Unternehmen wie Century Therapeutics, Cytovia Therapeutics oder Bluerock/Bayer ebenfalls seit einigen Jahren auf die iPSC Plattform setzen, sehen wir bei Fate einen enormen Forschungsvorsprung. Seit 2007 ist Fate auf die Zellprogrammierung fokussiert und hat bereits 2017 eine erste klinische Studie zu allogenen iPSC NK-Zellen durchgeführt. Fate hält über 300 Patente (+150 Anträge) in dem Forschungsbereich und hat, trotz Fokus auf NK-Zellen, als erste Firma der Welt vor wenigen Monaten iPSC CAR-T-Zellen im Rahmen von klinischen Studien als Therapie eingesetzt.

Wir glauben, dass Fate eine disruptive Technologieplattform erschaffen hat, die es potenziell ermöglicht, eine schnelle, kosteneffiziente und massentaugliche Zelltherapie zu entwickeln. Als Pionier der Technologie konnte Fate das erste iPSC-basierte Zellprodukt der Welt herstellen. Kontinuierliche Entwicklungen und Verbesserungen der Produkte durch weitere Modifikationen werden Fate in den nächsten Jahren erlauben, die Krebstherapie zu revolutionieren.

Welche technischen Risiken sehen wir?

Wir glauben daran, dass die Kombination der iPSC Plattform und der stärkere Fokus auf den Einsatz von NK-Zellen (neben T-Zellen) zu Durchbrüchen bei den Kosten und der Verträglichkeit von Immunzelltherapien führen wird. Wie bei Biotech-Unternehmen üblich, ist der Ausgang der Forschung und klinischer Studien kaum absehbar. Wir sehen daher vier Risikofelder:

  1. in der iPSC-Plattform,
  2. in der Therapie von Krebserkrankungen,
  3. in dem alleinigen Fokus auf Immunzelltherapien und
  4. in dem Einsatz von NK-Zellen.
  1. Fate ist ein Pionier auf dem Gebiet der induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC). Dieser Forschungsvorsprung stellt eine Differenzierung zur Konkurrenz dar, gleichzeitig entstehen daraus aber auch bisher unbekannte Risiken. Um iPSC-generierte Zellen herzustellen, müssen adulte Zellen reprogrammiert werden. Theoretisch können im fertig differenzierten Produkt in Folge davon weitere ungewollte Veränderungen stattfinden. Durch die langjährige Erfahrung und die vielen Qualitätskontrollen und Stresstests, die Fate und andere Firmen solchen iPSC-generierten Zellen unterziehen, schätzen wir diese Gefahr als gering ein. Durch die bislang geringe Lebensdauer der NK-Zellprodukte im Patienten ist das Risiko der Entstehung entarteter Zellen gering. Sollte sich daran etwas ändern, ließen sich weitere Schutzmaßnahmen, wie ein sogenannter “suicide switch”, in die Zellen einbauen, um diese Risiken zu minimieren. Vollständig ausschließen lassen sich diese und weitere, bislang unbekannte mögliche Komplikationen allerdings nicht.

  2. Ein zweiter Risikofaktor, der für jegliche Target-gerichtete Immuntherapie für Krebs gilt, bezieht sich auf die sogenannten Tumor-Escape-Mechanismen. Gemeint sind damit Maßnahmen des Tumors, die das Immunsystem gezielt umgehen oder ausschalten. Dazu reguliert der Tumor die Antigene herunter, die zuvor als Erkennungsmarker der Immuntherapie genutzt wurden, damit er von CAR-T oder CAR-NK Zellen nicht mehr erkannt wird. Da allogene NK-Zellen im Gegensatz zu allogenen T-Zellen auch CAR-unabhängige Mechanismen zur Identifikation der Tumorzellen besitzen, sehen wir hier ein reduziertes Risiko. Die kontinuierliche Forschung und der Einsatz von Kombinationstherapien wird diese Risiken weiter senken.

  3. Wie bei Biotech-Unternehmen üblich entsteht in frühen Phasen der Entwicklung meist ein hohes Klumpenrisiko durch den Fokus auf eine Kerntechnologie. Bei Fate liegt dieses Risiko in dem alleinigen Fokus auf Immunzelltherapien. Der dritte Risikofaktor ist daher sowohl mit nicht absehbaren Risiken bei Zelltherapien als auch mit disruptiven Durchbrüchen anderer Technologien (z.B. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, bispezifische Antikörper) verbunden. Auch wenn diese Risiken nicht auszuschließen sind, glauben wir an die Zukunft der Zelltherapie. Die bisherigen Erfolge der CAR-T-Zelltherapien sowie der generell hohe Fokus der Forschung auf Zelltherapien validiert unserer Einschätzung nach diesen Ansatz.

  4. Der vierte Risikofaktor liegt in dem Einsatz von NK-Zellen. Obwohl bereits einige Studien einen sicheren und effektiven Einsatz von NK-Zellen in Menschen zeigen, gibt es bisher noch sehr wenig klinische Evidenz der Therapie. Fate konnte z.B. bereits bei einigen ihrer Produkte die Sicherheit und Wirkung der NK-Zellen in Phase-I Studien (während der Dosiseskalation) demonstrieren. Jedoch reicht die Anzahl der Patienten nicht aus, um von einer klinischen Evidenz zu sprechen. Wir sind allerdings zuversichtlich, dass weitere Studien mit verbesserten und stärker modifizierten (IL-15RF, CAR) NK-Zellprodukten auf diesen Ergebnissen aufbauen und eine erhöhte Effektivität der Therapie nachweisen werden.

Produktpipeline von Fate

Das Geschäftsmodell von Fate basiert auf der Entwicklung eigener Immunzelltherapien sowie der gemeinschaftlichen Entwicklung von Therapien mit Pharma-Konzernen wie Janssen oder Ono. Heutige Umsätze resultieren vor allem aus erreichten Meilensteinen innerhalb der Forschungspartnerschaften. Die aktuelle Pipeline besteht aus acht eigenen Produktkandidaten und zwei Partnerschaftsprogrammen und kann in aufeinander aufbauende Produkt-Generationen aufgeteilt werden.

Fates Produktpipeline

FT500 (Erste Generation)

Die erste Produkt-Generation beschreibt nicht-modifizierte, iPSC-generierte NK-Zellen. In diese Kategorie fällt FT500, die erste von Fate entwickelte NK-Immunzelltherapie. Die Therapie befindet sich in der klinischen Phase I Studie und wird sowohl einzeln, als auch in Kombination mit den FDA zugelassenen Checkpoint Inhibitoren Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab untersucht. Bisherige Kernergebnisse der Studie beziehen sich vor allem auf die Verträglichkeit der Zelltherapie. So sind weder in Monotherapie noch in Kombination mit Checkpoint Inhibitoren starke Nebenwirkungen (Graft vs. Host Disease, Zytokinsturm oder Neurotoxizität) aufgetreten. Auch konnte im Rahmen der Dosiseskalation keine toxische Dosis gefunden werden.

Trotz der bereits sehr positiven Erfolge bezüglich der Sicherheit und Effektivität schätzen wir FT500 nicht als Produktkandidat ein, sondern als eine Art “Proof of Concept” für iPSC-generierte Zellen und die Verträglichkeit von NK-Zellen im Allgemeinen.

FT516 (Zweite Generation):

In die zweite Generation an Therapien fällt FT516. Diese Therapie basiert auf NK-Zellen mit der hnCD16 Modifikation und befindet sich in der ersten Phase der klinischen Studie I bei Blutkrebs in Kombination mit Rituximab (CD20) sowie bei soliden Tumoren in Kombination mit gegen PDL1-, PD1-, EGFR- and HER2- gerichteten Antikörpern. Diese Antikörper können mithilfe der CD16-Rezeptoren erkannt werden und unterstützen die NK-Zellen bei der Identifikation der Tumorzellen. Wie bei FT500 wurden auch hier in den klinischen Studien keine schweren Nebenwirkungen nachgewiesen. Von 11 behandelten Patienten zeigten acht eine sichtbare Tumorantwort, sechs davon mit Vollremission.

FT516 könnte unserer Einschätzung nach ein möglicher Produktkandidat für Therapien in Kombination mit monoklonalen Antikörpern sein.

Durch die klinische Studie konnten sowohl die Anwendbarkeit von NK-Zellen gegen Blutkrebs als auch die Funktionalität der hnCD16 Modifikationen nachgewiesenen werden. Diese Modifikation wird auch weiterhin eine wichtige Rolle einnehmen – vor allem in Forschungspartnerschaften und Kombinationstherapien.

FT596 & FT538 (Dritte Generation)

Die dritte Generation an Zelltherapien beinhaltet die Produktkandidaten FT596 & FT538. Beide Therapien werden aktuell in klinischen Phase I Studien, sowohl als Monotherapie, als auch in Kombinationstherapie mit monoklonalen Antikörpern, untersucht. Neben den dafür notwendigen hnCD16 Rezeptoren sind beide Zellen auch mit der IL-15RF Modifikation ausgestattet, was zu einer erhöhten Lebensdauer der Zellen im Patienten führen soll. In Kombination mit dem CD38-KO ließ sich die Lebensdauer der FT538 Zellen bereits verdreifachen. FT596 ist anstelle des CD38-KO mit dem CD19 Rezeptor (CAR) ausgerüstet. Dieser Rezeptor wird heute bereits vermehrt bei CAR-T-Zellen in zugelassenen, therapeutischen Anwendung gegen Blutkrebs genutzt und dient dazu, die NK-Zellen gezielt gegen den Krebs abzurichten. Erste klinische Studien mit FT596 bestätigten die Verträglichkeit der NK-Zellen. Bei FT596 konnte bis auf zwei Fälle, bei denen es zu einem geringen Grad zur vermehrten Zytokin-Freisetzung kam, keine weiteren Nebenwirkungen beobachtet werden. Höhere Dosen führten bei Patienten ohne vorausgegangene CD19-CAR-T-Zelltherapie in 80 % der Fälle zu einem Ansprechen der Therapie und in 50 % der Fälle zu einer vollständigen Remission. Sogar bei Patienten, die zuvor bereits eine CD19-CAR-T-Zelltherapie erhalten hatten, konnte in 50 % der Fälle eine Vollremission mit den CD19-CAR-NK-Zellen erreicht werden. Mithilfe höherer Dosierungen und mehrerer Durchläufe werden die Ergebnisse der Studie in Phase II möglicherweise noch weiter verbessert.

Wir glauben, dass FT596 und FT538 wichtige Kandidaten für marktreife Produkte von Fate werden können. Gerade durch die geringen Nebenwirkungen, dem ambulanten Setting sowie den potenziell geringen Kosten der Therapie können die beiden Produkte für viele Patienten, teils sogar schon in früheren Behandlungsphasen, eine sinnvolle Alternative sein. Mit der Möglichkeit zur Behandlung von verschiedenen Arten an Blutkrebs (Non-Hodgkin-Lymphom, Leukämie und Multiples Myelom) ließen sich nach unserer Berechnung potenziell mehr als 150.000 jährlich neu diagnostizierte Patienten therapieren*. Die Zulassung der Therapien, sowie resultierende Umsätze, werden auf 2025 geschätzt.

* Berechnungen basierend auf Zahlen der WHO mit einer von uns errechneten Gewichtung bzgl. des Human Development Index und einer Abschätzung therapierbarer Krebserkrankungen.

FT576, FT536 & FT573 (Dritte/Vierte Generation)

Die neueste Generation an Produkten befindet sich noch in der präklinischen Entwicklung und umfasst NK-Zellen mit insgesamt vier Modifikationen. Neben hnCD16, IL-15RF und CD38-KO wird zusätzlich ein CAR eingebracht. Bei FT576 ist das CAR (BCMA) beispielsweise speziell gegen eine bestimmte Art des Blutkrebses gerichtet (multiples Myelom). Die CAR gegen MICA/B (FT536) oder B7H3 (FT573) können hingegen für die Anwendung in soliden Tumoren zum Einsatz kommen. Da alle drei Produkte auch den hnCD16 Rezeptor besitzen, besteht außerdem die Möglichkeit für Kombinationstherapien. Dadurch könnte die Therapie auf mehrere Tumorantigene gleichzeitig gerichtet werden, was das Potenzial einer deutlich effektiveren und dauerhaften Regression des Tumors erhöht. Auch hier sehen wir eine gute Verträglichkeit der Therapie. Die Produktkandidaten dieser Generation, insbesondere FT536 und FT573, stellen für uns aufgrund der Anwendbarkeit bei festen Tumoren vielversprechende Ansätze dar. Allerdings befindet sich keiner der drei Produktkandidaten bisher in einer klinischen Studie, daher ist mit einer Zulassung nicht vor 2026-2027 zu rechnen.

FT819 (T-Zellen)

Fate ist es gelungen, im Rahmen der klinischen Phase I Studie von FT819 die weltweit erste Therapie mittels iPSC-generierten T-Zellen durchzuführen. Die TCR der T-Zellen werden dabei entfernt und durch den bereits bekannten CD19-CAR ersetzt.

Vorteile des Produktkandidaten FT819

  1. T-Zellen werden neben NK-Zellen eine wichtige Position in der Krebstherapien einnehmen und potenziell synergistisch mit NK-Zellen zum Einsatz kommen.
  2. iPSC-generierte CAR-T-Zellen werden günstiger sein als spender-generierte T-Zellen und aufgrund ihrer “Fitness” einen breiteren Markt abdecken können.
  3. Die Entwicklung eines iPSC CAR-T-Zell Kandidaten ermöglicht eine Vielzahl an neuen Partnerschaften mit T-Zell-fokussierten Forschungspartnern.
  4. Die iPSC-Plattform hat damit eine nachweislich breitere Anwendbarkeit für verschiedene Zelltypen.

Geschäftsmodell von Fate Therapeutics

Wie für ein Biotech-Unternehmen üblich basiert das Geschäftsmodell von Fate auf der eigenen oder partnerschaftlichen Erforschung neuer Therapien, sowie der Lizenzierung eigener Technologien. Folglich benötigt Fate eine hohe vorausgehende Finanzierung des Forschungs- und Entwicklungsaufwands, bevor nach Produktzulassung mit dem Vertrieb zugelassener Produkte Umsätze generiert werden können. Dieses Ungleichgewicht aus hohen Kosten und zunächst geringen Umsätzen führt bis zur erfolgreichen Zulassung zu einem Risiko der Unterfinanzierung. Mit finanziellen Mitteln von knapp 800 M USD (Cash & kurzfristige Investitionen; Q3/2021) und erwarteten Kosten von ungefähr 200 Millionen USD im Jahr 2021 schätzen wir dieses Risiko bei Fate aktuell nicht hoch ein. Nach erfolgreicher Zulassung rechnen wir mit einer hohen Profitabilität der Therapie. Wir schätzen die Produktionskosten langfristig auf 2.000-5.000 USD, den Preis auf der anderen Seite auf 50.000-100.000 USD pro Therapie (heutige CAR-T-Zelltherapien liegen mit >300.000 USD weit darüber). Damit wird es Fate möglich sein, einen deutlich breiteren Markt zu adressieren und preislich konkurrenzfähig zu konventionellen Krebstherapien zu werden.

Aus technischer Sicht haben wir bereits einige Vorteile der iPSC-Plattform vorgestellt, darunter die Möglichkeit, Stammzellen nahezu unendlich zu vermehren, die homogenen Produkte und die schrittweise Etablierung neuer Modifikationen und Produktkandidaten. Aus operativer Sicht ergeben sich daraus neben der Entwicklung eigener Therapien zwei große Chancen: eine robuste Plattform-Technologie für die präklinische Erforschung neuer Therapien in Partnerschaft mit Pharma-Unternehmen und die Massenproduktion von Zellen.

iPSC-generierte Zellen haben gewisse Eigenschaften, die sie für den Einsatz in der Forschung besonders spannend machen. Die wichtigste davon ist die Homogenität des Zellprodukts, was reproduzierbare Forschungsergebnisse ermöglicht. Innerhalb der letzten Jahre hat Fate die Anzahl der IND-angemeldeten Produktstudien von einer (FT500) in 2018 auf heute sieben erhöht. Dazu kommen präklinische Untersuchungen vier weiterer Kandidaten und eine bisher unbekannte Anzahl zusätzlicher Produktkandidaten in Partnerschaft mit Ono und Janssen. In diesen Kooperationen übernimmt Fate vor allem die präklinische Forschung der NK-Zellen. Wir glauben, dass diese hohe Anzahl an parallelen Studien nur durch die Anwendung der iPSC-Plattform möglich ist und in Zukunft durch zusätzliche Partnerschaften noch weiter steigen kann. Gleichzeitig wurde bisher keines der von Fate eingereichten iPSC-Produkte für klinische Studien abgelehnt, was für die Qualität und Robustheit der Plattform spricht und Fate zu einem extrem attraktiven Partner in der Entwicklung von Zelltherapien macht. Insbesondere Unternehmen mit einem Fokus auf die Entwicklung monoklonaler Antikörper könnten zukünftig einen hohen Nutzen aus einer Partnerschaft mit Fate ziehen. Eine steigende Anzahl an Partnerschaften könnte Fate weiterhin Zugang zu klinischen Daten geben. Auf Basis dieser Daten wird es Fate möglich sein, eine optimale Pipeline an vielversprechenden Modifikationen aufzubauen.

Neben der reinen Entwicklung setzt Fate weiterhin auf die eigene skalierte Massenproduktion der Zelltherapien, was in geringeren Therapiekosten, höheren Margen, einer höheren Kontrolle über die Produktqualität und einer geringeren Abhängigkeit von externen Unternehmen resultiert. Dafür hat Fate bereits eine 4000 Quadratmeter große Produktionsanlage in San Diego eröffnet.

Zusammenfassung: Fate Therapeutics’ Schlüsselfaktoren für den Erfolg

Wie in unserer Investmentansatz beschrieben, bewerten wir Unternehmen vor einer Investmententscheidung anhand von fünf Faktoren. Nachfolgend ist unsere Perspektive auf jeden dieser fünf Faktoren zusammengefasst dargestellt:

Kriterium Unsere Perspektive
Technologie & Positionierung im Wettbewerbsumfeld
  • iPSC-Plattform ermöglicht signifikant günstigere, und gleichzeitig sicherere Zelltherapien.
  • Genetisch modifizierte NK-Zellen liefern eine vielversprechende allogene Therapie für Blutkrebs und potenziell auch solide Tumore.
  • Zellmodifikationen sind intelligent gewählt, um Schwächen von NK-Zellen zu reduzieren.
Qualität des Managements und/oder der Gründer sowie Unternehmenskultur
  • CEO & Mitgründer Scott Wolchko hält Universitätsabschlüsse in Biochemie und Biomedizin. Dieser wissenschaftliche Hintergrund zeigt sich beispielsweise in den zahlreichen teils technischen Investorenkonferenzen, welche Scott führt. Vor der Gründung von Fate hat Scott Wolchko umfangreiche wirtschaftliche Erfahrungen im Investment Banking bei Morgan Stanley, sowie beim Management von Unternehmen bei Bocada & drugstore sammeln können.
  • Der CTO Mark Plavsic hat umfangreiche Erfahrungen in der skalierten Produktion, sowie Qualitätskontrolle von Pharmazeutika wie Zelltherapien. Wir glauben, dass diese Vorerfahrungen eine besondere Wichtigkeit für Fate und das Ziel einer skalierten und sicheren Produktion von Zelltherapien haben.
  • Der CRO Bahram Valamehr forscht unter Fate bereits seit über 10 Jahren im Bereich der pluripotenten Stammzellen. In dieser Zeit hat Bahram 20 wissenschaftliche Paper zu dem Thema veröffentlicht.
  • Positiv für uns sticht weiterhin heraus, dass auch das gesamte restliche Management-Team einen biologisch-technischen Hintergrund besitzt.
  • Glassdoor-Bewertungen mit einem durchschnittlichen Score von 4.2/5 beschreiben ein sehr positives und motivierendes Arbeitsumfeld.
Geschäftsmodell, Strategie und operative Umsetzung
  • Neben der reinen Entwicklung eigener Zelltherapien setzt Fate 1. auf partnerschaftliche Entwicklungen mit Pharma-Unternehmen, 2. auf die eigene Produktion der Zellen, 3. auf eine sehr breite Pipeline an Produktkandidaten und 4. auf NK- sowie T-Zellen. Wir glauben, dass diese Diversifikation einerseits zu einer Reduktion der Risiken und andererseits zu einer massiven Vergrößerung der Umsatzchancen führt.
  • Hoher Forschungsoutput (300 registrierte Patente, 150 laufende Patentanträge, 7 parallele klinische Studien)
Politische oder andere strukturelle Risiken wie Governance Struktur
  • Wir sehen vier Technologie-inhärente Risiken: 1. die Neuheit der iPSC-Technologie, 2. die Unberechenbarkeit von Krebs, 3. der Fokus auf Immunzelltherapien und 4. der Einsatz von NK-Zellen.
  • Grundsätzlich liegt bei jedem Biotech Unternehmen ein Risiko in dem Zulassungsprozess, da dieser extern (im Falle der USA von der FDA) getroffen wird.
  • Erste positive Ergebnisse aus präklinischen sowie klinischen Studien reduzieren unserer Meinung nach diese Risiken.
  • Bis auf den CEO ist das Management-Team zu einem großen Teil in den letzten Jahren aufgestellt worden. Die Beteiligung am Unternehmen ist aufgrund des hohen Kapitalbedarfs vergleichsweise gering.
Nachhaltigkeit des Unternehmens entlang definierter ESG-Kriterien
  • Wir schätzen die Entwicklung und Produktion von Zelltherapien nicht als umweltschädlich ein. Gleichzeitig sehen wir auch keine Bemühungen zum Thema Umweltschutz über den Industriestandard hinaus.
  • Die genetische Modifikation von Zellen, die Arbeit mit Stammzellen sowie die präklinischen Tierversuche werden kontrovers diskutiert. Wir glauben, dass diese Technologien und Vorgehensweisen fundamental wichtig für den Fortschritt in der Entwicklung von Krebstherapien sind. Da Krebs heute bereits eine der größten gesundheitlichen Bürden der Menschheit ist und mit einer global alternden Gesellschaft immer relevanter wird, schätzen wir Fate aus sozialer Sicht insgesamt positiv ein.