Deep-Dive: Krebstherapie

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Individuelle Krebstherapie: die richtige Behandlung zur richtigen Zeit

Die jüngsten Fortschritte in Bereichen wie synthetischer Biologie, Gen-Sequenzierung und künstlicher Intelligenz (KI) werden in den nächsten Jahren zu einigen Durchbrüchen in der Medizin führen. Ein Bereich, der aktuell bei besonders vielen Forschungen im Fokus steht, ist die Krebstherapie. Krebs ist ein Sammelbegriff für die bösartige und unkontrollierte Vermehrung entarteter Zellen und zählt zu den tödlichsten und meistverbreiteten Krankheiten der Welt. Allein 2020 erkrankten 20 Millionen Menschen an Krebs und 10 Millionen Menschen starben daran. Krebserkrankungen häufen sich mit zunehmendem Alter, da weltweit die Lebenserwartung steigt, gehen Schätzungen von beinahe 30 Millionen Krebsfällen im Jahr 2040 aus.

Der Krebs und das Immunsystem

Krebs entsteht durch Genmutationen in körpereigenen Zellen. Kommt es zu einer Kombination oder Akkumulation mehrerer bestimmter Mutationen in einer Zelle, wird die Balance zwischen Zellteilung und Zelltod gestört und die Zellen vermehren sich unkontrolliert. Dabei erhöht sich das Risiko für weitere Mutationen. Da fast jeder Zelltyp des Körpers betroffen sein kann, gibt es viele verschiedene Krebsarten, die maßgeblich zur Komplexität dieser Krankheit beitragen.

Grundlegend wird unterschieden zwischen “soliden” Tumoren, die 80 % aller diagnostizierten Tumore ausmachen, und liquiden Tumorarten, zu denen vorrangig Blutkrebsarten zählen. Diese Klassifizierung entscheidet über die gewählte Therapie. Da feste Tumore durch ihre Präsenz besondere Mikroumgebungen schaffen, führen sie sowohl beim Verlauf der Krankheit als auch bei der Therapie zu besonderen und schwer vorhersehbaren Herausforderungen.

Im Normalfall erkennt das Immunsystem Zellmutationen und eliminiert diese zuverlässig, bevor es zu einer Krebserkrankung kommt. Im Körper sind verschiedene Immunzellen in der Lage, entartete Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Mit speziellen Rezeptoren auf der Zelloberfläche überprüfen die Immunzellen die Oberflächen anderer Körperzellen auf bestimmte Merkmale. Diese Merkmale werden auch als Antigene bezeichnet, sie sind bei Krebszellen verändert.

Schaubild: Krebszellen

In einigen Fällen ist es den entarteten Zellen allerdings möglich, sich vor der Immunabwehr zu verstecken oder mit bestimmten Proteinen auf der Zelloberfläche die Immunzellen auszuschalten. Dann kommt es zur Krebserkrankung. Eine frühzeitige Diagnose ist sehr wichtig, da die Behandlung mit fortlaufendem Krankheitsverlauf zunehmend komplexer wird.

Diagnose

Ziel der Diagnose ist es, ein umfassendes Bild der mutierten Krebszellen, des betroffenen Organs sowie möglicher Metastasen zu bekommen, um die anschließende Therapie möglichst spezifisch und zielgerichtet auswählen zu können.

Heute werden meist unterschiedliche diagnostische Verfahren kombiniert, darunter die Biopsie (die Entnahme von Gewebeproben), bildgebende Verfahren wie Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie (MRT), Blutproteinuntersuchungen, Blutzelluntersuchungen, Tumormarkertests oder Urinzytologie. So können unterschiedliche Informationen über den Krebs gesammelt werden.

Obwohl sich die diagnostischen Verfahren permanent verbessern, werden Krebserkrankungen häufig erst spät erkannt, so dass es bereits weitere Ableger (Metastasen) im Körper des Patienten gibt, was die Therapie erschwert. Viele Krebsarten sind erst ab einer bestimmten Größe zu erkennen und zugleich können ohne eine Analyse des gesamten Genoms häufig nicht alle vorhandenen Krebsmutationen bestimmt werden, das erschwert die gezielte Therapie.

Ein vielversprechender Ansatz, der die Diagnose von Krebs weiter verbessern kann, ist die Liquid Biopsy. Bei diesem Verfahren werden mittels Blutuntersuchungen kleinste DNA-Stücke oder Proteine untersucht, die im Zusammenspiel mit klassischen Diagnosemethoden ein besonders umfangreiches Bild der Krebsmutationen geben können. Der Ansatz basiert darauf, dass Krebszellen Teile ihrer DNA, die sogenannte ctDNA (circulating tumor DNA), in die Blutbahn abgeben. Fortschritte bei der effizienten Sequenzierung der ctDNA, beim Aufbau von Krebsmutationen-Datenbanken sowie bei der Anwendung von KI-Algorithmen werden diese Methode weiter voranbringen. In Zukunft wird man damit Behandlungsmethoden immer weiter auf den Patienten zuschneiden können und sie damit immer effektiver und verträglicher machen.

Neue Formen der Krebstherapie

Zu den heutigen Therapiemethoden zählen das operative Entfernen von Tumoren, die Strahlentherapie, die Therapie mit Medikamenten (Chemotherapie), Hormontherapien und die Stammzelltransplantation. In den meisten Fällen ist es notwendig, mehrere dieser Methoden zu kombinieren. Wegen der starken Nebenwirkungen der Therapien und ihrer begrenzten Erfolge sind viele Pharmafirmen daran interessiert, neuartige, verträglichere und zielgerichtetere Therapien zu entwickeln.

Neuere Therapieansätze nutzen das Immunsystem im Kampf gegen den Krebs. Hierbei lassen sich grob zwei Modalitäten unterscheiden; (1) körpereigene Immunzellen werden durch das einbringen eines Rezeptors so modifiziert, dass sie den Tumor wieder erkennen oder (2) die Verwendung von Antikörpern. Wobei hier unterschieden wird zwischen Immunzellrekrutierenden Antikörpern, welche die Körpereigenen Immunzellen bei der Identifikation der Krebszellen unterstützen, (bispezifische T-Zell Antikörper) oder immunmodulatorische Antikörper (Checkpointinhibitoren/aktivatoren), welche bestimmte Verteidigungsmechanismen der Krebszellen ausschalten. Neue und immer schneller fortschreitende Techniken der Gensequenzierung sowie Geneditierung und Fortschritte im Bereich KI haben dazu beigetragen, dass Krebsimmuntherapien die am schnellsten wachsenden und vielversprechendsten Therapieformen sind.

Schaubild: Immuntherapien

Zelluläre Immuntherapie

Die zelluläre Immuntherapie ist einer der spannendsten Ansätze. Sie basiert darauf, dem Patienten bestimmte Immunzellen zu entnehmen, sie im Labor mit Rezeptoren auszustatten, die die Oberflächenproteine der Krebszellen erkennen können, und sie im Anschluss wieder zu reinfusionieren (Autologe Therapie). In den vergangenen Jahren hat sich dabei der Einsatz von künstlichen Rezeptoren, sogenannten chimären Antigenrezeptoren (CAR) bewährt. Am gängigsten und weitesten erforscht ist die Anwendung dieser Rezeptoren auf T-Zellen, die sogenannte CAR-T-Zelltherapie. Die erste Zulassung erfolgte 2017, aktuell sind vier CAR-T-Zelltherapien zur Behandlung von Blutkrebs auf dem Markt (Kymriah, Yescarta, Tecartus, Breyanzi). Die Resultate dieser Therapien sind vielversprechend und wecken große Hoffnungen. Derzeit untersuchen über 200 klinische Studien in den USA, 270 Studien in China und über 60 Studien in der EU die therapeutische Anwendung von CAR-T-Zellen.

Neben der Anwendung von T-Zellen hat die Forschung in den vergangenen Jahren vermehrt auch andere Immunzellen fokussiert, die unterschiedliche Vor- und Nachteile beim therapeutischen Einsatz mit sich bringen.

Die Vor- und Nachteile der verschiedenen Zelltherapie-Ansätze

Um die Chancen und Potenziale dieser Technologien gegenüber heutigen Verfahren aufzuzeigen und einen Überblick über neue Ansätze zu geben, haben wir sechs Kategorien identifiziert, mit denen wir die unterschiedlichen Ansätze vorstellen und bewerten.

  1. Anwendbar bei festen Tumoren: Die komplexe Mikroumgebung von festen Tumoren limitiert den Einsatz von Zelltherapien. Mit dem Einsatz passender Zelltypen und Modifikationen könnte diese Problematik zukünftig gelöst werden.
  2. Anwendbar bei Blutkrebs: Auch wenn bereits vielversprechende Erfolge bei der Anwendung von Zelltherapien bei Blutkrebs erzielt wurden, sind für besonders aggressive Arten von flüssigen Tumoren weitere Fortschritte in der Zelltherapie notwendig.
  3. Allogene Anwendung: Der größte Kostenfaktor heutiger Zelltherapien ist die rein autologe Herstellung der Zellen. Eine allogene Therapie ermöglicht die Vorbereitung und Nutzung von Zellen, die nicht dem Patienten entnommen werden, und könnte die Kosten drastisch senken.
  4. Nebenwirkungen: Beispiele für Nebenwirkungen sind On-Target/Off-Tumor-Effekte, Zytokinsturm oder Neurotoxizität
  5. Potenz: Die Potenz beschreibt die Dauer und Effektivität der Wirkung. Nur eine hohe Potenz erlaubt eine effektive Therapie des Tumors.
  6. Skalierbare Herstellung: Die Expansion und Modifikation der Zellen verlangen einen hohen Kosten- und Zeitaufwand, wodurch die Gesamtkosten der Therapie steigen. Eine skalierbare Herstellung kann die Kosten senken und ist abhängig vom verwendeten Zelltyp.

Wir denken, dass der größte Hebel zur Kostensenkung in den nächsten Jahren in der allogenen Therapie liegen wird. Daneben sehen wir eine große Lücke bei der Anwendung von Zelltherapien für feste Tumore, weshalb wir auch hierauf unser Augenmerk richten. Ein zentraler Punkt ist die Sicherheit für den Patienten, die Nebenwirkungen sollen möglichst gering sein. Erst wenn diese drei Herausforderungen gelöst sind, kann sich die zelluläre Immuntherapie zur Standardtherapie für die Behandlung von Krebs entwickeln.

Schaubild: Zelltherapien

T-Zell-Therapien

T-Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Identifikation und Eliminierung körperfremder Zellen. Mithilfe ihrer natürlichen Rezeptoren (TCR) sind T-Zellen in der Lage körperfremde Proteine als Antigene zu erkennen und im Anschluss so fremde oder entartete Zelle zu eliminieren.

Bei der therapeutischen Anwendung von T-Zellen werden der Zelle artifizielle Rezeptoren hinzugefügt, die den Ausweichmechanismus der entarteten Krebszellen überwinden und die Zellen so eliminieren sollen. Dafür werden die T-Zellen entweder mit künstlichen Antigenrezeptoren (Chimäre Antigenrezeptoren - CAR) oder T-Zell-Rezeptoren (TCR) ausgerüstet.

CAR-T-Zell-Therapie

Bei heutigen CAR-T-Zell-Therapien werden die körpereigenen T-Zellen entnommen und mit Veränderungen im Genom auf die Krebszellen sensibilisiert. Dazu wird das Genom im Labor so editiert, dass sich CARs an der T-Zelloberfläche ausbilden. Mit diesen modifizierten Rezeptoren kann die T-Zelle die Tumorzelle an ihren Antigenen erkennen und eliminieren. Der Herstellungs- und Vermehrungsprozess der CAR-T-Zellen dauert in der Regel drei Wochen. Nach einem Qualitätscheck werden die CAR-T-Zellen zurück in den Körper des Patienten infundiert. Kommt es zur Erkennung des Tumorantigens durch die CAR-T-Zellen, werden diese aktiviert und eliminieren die Krebszellen. Im aktivierten Zustand vermehren sich die T-Zellen, was zu einer Lebenszeit von mehreren Monaten bis Jahren führt und damit bereits bei einer geringen Anzahl an Zellen eine umfangreiche Immunantwort auslösen kann.

Anwendungen bei akuter lymphoblastischer Leukämie, einer häufig auftretenden Blutkrebsart, zeigen bahnbrechende Erfolge. Das liegt unter anderem an der extrem hohen Potenz der CAR-T-Zellen, welche zu einer sehr schnellen Eliminierung der Krebszellen führt. Diese Potenz hat jedoch auch Schattenseiten: Die schnelle Zerstörung der Krebszellen setzt eine große Menge inflammatorischer Botenstoffe frei, was zu teilweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen kann. Hinzu kommen, abhängig vom Tumorantigen und dem CAR-Design, On-Target/Off-Tumor-Effekte. Das sind Angriffe auf gesunde Zellen mit denselben Oberflächenproteinen. Eine weitere Schwierigkeit ist die Anwendung der CAR-T-Zellen bei festen Tumoren. Aufgrund verschiedenster Abwehrmechanismen des Tumors ist es der T-Zelle in vielen Fällen z.B. gar nicht erst möglich zu den Krebszellen vorzudringen

Eine weitere Herausforderung ist die Skalierbarkeit dieses Therapieansatzes. T-Zellen sind als Teil des adaptiven Immunsystems stark an die Zellen des Patienten angepasst und damit von Patient zu Patient unterschiedlich. Deshalb können sie heutzutage fast ausschließlich vom Patienten selbst bezogen werden (autolog), was zu hohen Kosten und Anforderungen an die Laborumgebungen führt. Hinzu kommen teure Reagenzien und der teils globale logistische Aufwand beim Transport kleinster Mengen.

Ein weiteres Problem ist, dass die strapazierten Immunzellen des Patienten weniger potent sind. Zudem wird Zeit für die Therapievorbereitung benötigt, so dass es von der Diagnose bis zur Behandlung mehrere Wochen dauern kann. Diese Zeitspanne kann schwerwiegende Folgen für den Patienten haben, da mit fortschreitender Krebserkrankung die Behandlung schwerer wird. Neuere Therapieansätze zielen daher darauf ab, die Zellen universell vorzubereiten und sie unmittelbar im Anschluss an die Diagnose als fertiges Medikament, off-the-shelf, zu infundieren.

Spenderzellen: Um die Wartezeiten von T-Zell-Therapien zu verkürzen und Therapien für Patienten mit nur wenig Immunzellen (zum Beispiel Kinder) zu ermöglichen, können T-Zellen von fremden Spendern genutzt und für die Identifikation bestimmter krebs-typischer Oberflächenproteine vorbereitet werden. Die Schwierigkeit dieser Methode liegt darin, die körperfremden T-Zellen des Spenders so zu modifizieren, dass sie weder als Fremdkörper wahrgenommen werden noch gesunde Zellen des Patienten attackieren. Ein Ansatz versucht, die Spender-T-Zellen mit Methoden der Geneditierung (CRISPR/Cas9, TALEN, Zinkfinger-Nukleasen) an das Immunsystem des Patienten anzupassen.

CAR-T-Zellen aus pluripotenten Stammzellen (iPSC): Eine andere Möglichkeit besteht darin, sich schnell vermehrende Stammzellen durch geeignete Stimulierung in T-Zellen zu wandeln. Dieser Ansatz, bei dem die verwendeten CARs sowie die notwendigen Modifikationen standardisiert werden, um die T-Zelle universell einsetzen zu können, bringt viele Vorteile mit sich: Die T-Zellen können vorab hergestellt, eingefroren und bei Bedarf durch die Anpassung der Rezeptoren auf den jeweiligen Fall verabreicht werden. Das senkt die Kosten, verkürzt die Dauer der Therapie und erlaubt es, Patienten zu behandeln, die nicht genügend eigene Zellen bereitstellen können.

Modulare CAR-T-Zellen: Ein weiterer Ansatz, um die Therapie von CAR-T-Zellen zu standardisieren, ist der Einsatz von modularen oder programmierbaren CARs. Diese lassen sich auch nach der Ausrüstung der T-Zellen weiterhin programmieren. Mit einem austauschbaren Adaptermolekül lässt sich die CAR-T-Zelle so flexibel an verschiedene Tumor-Antigene anpassen. Der entscheidende Vorteil dieses Ansatzes ist, dass eine CAR-T-Zelle an verschiedenste Krebszell-Antigene angepasst werden kann, was die Effektivität der Therapie erhöht. Werden die modularen CARs zusätzlich noch mit allogenen T-Zellen kombiniert, könnte zukünftig ein universelles Off-the-shelf-Produkt entstehen, was die Kosten aufgrund höherer Produktionsmengen extrem senken und die Zugänglichkeit erhöhen würde.

Anwendbar bei festen Tumoren Anwendbar bei Blutkrebs Allogene Anwendung Sicherheit Potenz Skalierbarkeit
CAR-T (Autolog) - + - 0 + -
iPSC & Modulare CAR-T (Allogen) - + + 0 +/0 +

TCR-basierte T-Zell-Therapie

Wie bei der CAR-T-Zell-Therapie werden auch bei der TCR-basierten T-Zell-Therapie zunächst die Immunzellen des Patienten entnommen, im Labor modifiziert und dann wieder zurück infundiert. Anstelle eines CAR wird aber ein TCR in die Zelle eingebracht. Der TCR ist ein komplex aufgebauter Rezeptor, der spezielle Antigene der Krebszelle erkennen kann. Dadurch lassen sich nicht nur Oberflächenproteine des Tumors, sondern auch fehlerhafte Antigene innerhalb der Zelle erkennen. Die natürliche TCR-Tumor-Antigenerkennung ist dabei sehr effizient: Es braucht deutlich weniger Antigene pro Tumorzelle, um diese zu eliminieren. Allerdings ist es nicht einfach, einen geeigneten TCR, der Antigene der Tumoroberflächen zuverlässig erkennt, zu identifizieren. Desweiteren muss dieser noch in seiner Affinität zum Tumorantigen modifiziert und wieder Qualitätsgeprüft werden, sodass dies ein recht aufwendiger und langwieriger Prozess ist. Gerade in den vergangenen Jahren haben NGS-Technologien (Next Generation Sequencing), die DNA- und RNA-Sequenzierung im Hochdurchsatz ermöglichen, zu großen Fortschritten bei der Identifikation und Analyse geführt. Oft werden die TCR modifiziert, beispielsweise um die Affinität zu erhöhen. Da dies sehr aufwendig ist, dauert die Herstellung sehr lange. Auch ist eine TCR-T-Zellen-Therapie abhängig von dem Zustand und der Menge der T-Zellen des jeweiligen Patienten.

Anwendbar bei festen Tumoren Anwendbar bei Blutkrebs Allogene Anwendung Sicherheit Potenz Skalierbarkeit
+ - - - + -

NK-Zell-Therapie

Neben den heute vorherrschenden Zelltherapien mittels CAR-T-Zellen gibt es Untersuchungen zum Einsatz von NK-Zellen. Diese gehören nicht zum adaptiven Immunsystem, sondern identifizieren entartete Zellen mittels angeborener Rezeptoren. NK-Zellen haben neben diesen Rezeptoren noch weitere Mechanismen, mit denen sie entartete Zellen erkennen können. Damit ist die NK-Zelle auch bei einem Verlust oder einer Mutation des Tumor-Antigens nicht wirkungslos. Außerdem sind NK-Zellen so aufgebaut, dass die Spenderzellen den Wirtsorganismus nicht als Fremdkörper betrachten und daher nicht angreifen. Erste klinische Studien zeigen daher schon eine gute Verträglichkeit und keine signifikanten toxischen Nebenwirkungen von NK-Zellen bei Krebstherapien, was ihre Anwendung in allogenen Therapien durch Spenderzellen vereinfacht. Die NK-Zell-Therapie könnte eine vereinfachte Möglichkeit für eine Off-the-shelf-Therapie bieten, ihr Preis würde durch höher skalierte Produktionsmengen stark sinken. Ein weiterer Treiber für den Einsatz von NK-Zellen ist ihre mögliche Effektivität gegen feste Tumore. Erste positive präklinische Studien wecken Hoffnungen. Die Nachteile der NK-Zell-Therapie sind ihre aktuell noch geringe Effektivität sowie die kurze Lebensdauer der NK-Zellen von wenigen Tagen/Wochen. Auch ist die Vermehrung der Zellen in vivo begrenzt, was die Potenz der Behandlung vergleichsweise gering ausfallen lässt und dazu führt, dass für eine erfolgreiche Therapie meist mehrmals dosiert werden muss. Verschiedene Forschungsansätze versuchen, die genannten Probleme zu minimieren.

CAR-NK-Zellen: Es ist Forschern gelungen, künstliche Rezeptoren (CAR) auch von NK-Zellen exprimieren zu lassen. Das könnte die Effektivität beziehungsweise Potenz der NK-Zellen bei der Identifikation der mutierten Krebszellen erhöhen. Potenziell ließe sich auch hier mit modularen CARs arbeiten, was die Produktionskosten senken würde.

NK-Zellen aus pluripotenten Stammzellen: Um die Herstellung von Off-the-shelf NK-Zelltherapien weiter zu vereinfachen und zu skalieren, können, wie bei der Herstellung der T-Zellen, pluripotente Vorläuferzellen generiert, vermehrt und in NK-Zellen differenziert werden.

Zytokinrezeptoren: Das Zellwachstum, die Zellteilung und dadurch auch indirekt die Verweildauer der NK-Zellen im Körper wird maßgeblich über Botenstoffe, sogenannte Zytokine, beeinflusst. Durch das Einbringen zusätzlicher Zytokinrezeptoren in die Zelle zur Erkennung dieser Zytokine, kann die Lebensdauer der NK-Zellen stark erhöht werden. Dies erhöht im Umkehrschluss die Potenz des Medikamentes und reduziert die Kosten der Therapie.

Anwendbar bei festen Tumoren Anwendbar bei Blutkrebs Allogene Anwendung Sicherheit Potenz Skalierbarkeit
CAR-NK 0 + 0 + 0 -
iPSC & Zytokin CAR-NK 0 + + + + +

CAR-Makrophagen-Therapie

Wie bereits beschrieben, ist es eine Grundproblematik von CAR-T-Zellen, teilweise auch von NK-Zellen, dass sie bei soliden Krebstumoren aktuell noch wenig effektiv sind. Physische Barrieren des Tumors und die heterogene Tumor-Mikroumgebung hindern die NK und T-Zellen daran, einzudringen. Da feste Tumore 80 % aller Krebsdiagnosen ausmachen, liegt ein klarer Fokus auf der Lösung dieses Problems.

Makrophagen können den Tumor infiltrieren und sind somit möglicherweise auch bei festen Tumoren anzuwenden. Weiterhin präsentieren Makrophagen die Oberflächenproteine der eliminierten Zellen, was zu einer Rekrutierung und Aktivierung von T-Zellen und zu deren Infiltration in den Tumor führen könnte. Ähnlich wie bei NK-Zellen ist außerdem von einer vergleichsweise geringen Toxizität, sowie einer verhältnismäßig einfachen allogenen Anwendung auszugehen. Ein Nachteil beim Einsatz von CAR-Makrophagen in der Krebstherapie könnte die eingeschränkte Teilung der Makrophagen sein. Diese könnte zu einer limitierten Potenz der CAR-Makrophagen und einer kurzen Verweildauer im Tumor führen. Die Potenz könnte durch eine Kombination von CAR-M und CAR-T-Zellen in einer Therapie gesteigert werden. Die Anwendung von pluripotenten Stammzellen wiederum könnte die Herstellung vereinfachen und die Kosten senken. Insgesamt ist die Anwendung von CAR-Makrophagen in der Bekämpfung von Krebs jedoch noch sehr neu und wenig erforscht. Ob sich die beschriebenen Potentiale tatsächlich zeigen, bleibt damit noch offen.

Anwendbar bei festen Tumoren Anwendbar bei Blutkrebs Allogene Anwendung Sicherheit Potenz Skalierbarkeit
(+) (-) (-) (0) (-) (-)

Dendritische Zelltherapie

Anders als die Immunzellen sind dendritische Zellen nicht aktiv an der Eliminierung von Zellen beteiligt. Ihre Aufgabe ist es, Antigene zu finden und als eine Art Muster für die T-Zellen bereitzustellen. Im therapeutischen Einsatz geht es darum, durch die Anregung der dendritischen Zellen eine gezielte Immunreaktion mittels T-Zellen auszulösen. Dieser Mechanismus wurde bereits 2010 in Form einer ersten Therapie für weit fortgeschrittenen Prostatakrebs auf den Markt gebracht. Analog zu den anderen Zelltherapien wurden dem Patienten hierbei dendritische Zellen entnommen, mit dem Tumor-Antigen angereichert und wieder zurück infundiert. Die dendritischen Zellen lösten daraufhin eine T-Zellen-Immunreaktion aus, die die Tumorzellen bekämpfte. Da die Ansprechrate dieser Therapie jedoch eher gering ausfiel, wurde sie vom Markt genommen.

Viele Jahre war es eher ruhig um dentritische Zelltherapien, nun hat eine neue Technologie wieder Licht auf den Zelltyp geworfen: die sogenannte Messenger-RNA-Technologie (mRNA). Die mRNA ist eine Art Bauplan, der beim Lesen der DNA innerhalb einer Zelle entsteht und dort in ein Protein übersetzt wird. Dieser Mechanismus kann durch die Herstellung synthetischer mRNA instrumentalisiert werden. Die Zelle nimmt die mRNA als selbst hergestellt wahr und produziert die darin codierten Proteine. Im Fall der Krebstherapie wird die mRNA in antigenrepräsentierende Zellen, wie die dendritische Zellen, eingebracht, um dort krebsspezifische Antigene produzieren zu lassen, die an der Oberfläche exprimiert werden. Die T-Zellen erkennen diese, bilden dazu passende Rezeptoren aus und sind so in der Lage, Krebszellen mit den entsprechenden Antigenen zu eliminieren. Ein großer Vorteil dieser Methode: mRNA kann bereits heute sehr günstig konzipiert und industriell hergestellt werden. Gerade die SARS-CoV-2-Pandemie hatte einen starken Einfluss auf die Produktionskapazitäten von mRNA-Produkten. Erste Studien zeigen ein gutes Sicherheitsprofil, die Therapie hat wenig Nebenwirkungen. Allerdings war auch die Immunantwort beim Einsatz dieser Technologie sehr gering. Da diese Technologie im Kampf gegen Krebs noch sehr neu ist und wenige klinische Studien vorliegen, lässt sich die Effektivität bisher nur schwer beurteilen.

Anwendbar bei festen Tumoren Anwendbar bei Blutkrebs Allogene Anwendung Sicherheit Potenz Skalierbarkeit
(+) (0) (+) (+) (0) (+)

Antikörper-basierte Therapien

Neben den Immunzelltherapien haben sich in den vergangenen Jahren weitere Therapiemöglichkeiten entwickelt, die das Immunsystem des Patienten bei der Bekämpfung von Krebszellen unterstützen sollen. Abhängig vom Zustand des Immunsystems sowie vom Typ oder Stadium der Krebserkrankung kann dabei vor allem eine Kombinationstherapie aus Antikörpern und Immunzellen sinnvoll sein.

Schaubild: Antikörper

Eine Strategie um die Immunzellen bei der Identifikation von Tumorantigenen zu unterstützen ist die Anwendung von bispezifischen Antikörpern. Diese sind so aufgebaut, dass ein Arm an das Tumorantigen und der andere Arm den natürlichen TCR binden kann. Die Immunzelle reagiert dabei so, als hätte sie das Oberflächenprotein der Krebszelle direkt erkannt und eliminiert diese.

Ein weiterer Verteidigungsmechanismus von Krebszellen, welcher von den bisher vorgestellten Ansätzen nicht oder nur bedingt adressiert wird, sind Immun-Checkpoint-Moleküle. Diese Moleküle werden auf der Oberfläche von Krebszellen exprimiert und regulieren die Aktivität von T-Zellen entweder aktivierend oder inhibierend. Diese Immunregulation entdeckten 2018 Tasuko Honjo und James Allison, welche dafür aufgrund der Tragweite für die Behandlung von Krebserkrankungen mit einem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet wurden. Im Zuge der Tumorevasion binden Liganden, die auf der Tumorzelle exprimiert werden an inhibitorische Checkpoints auf Immunzellen und hemmen dadurch deren Funktionalität. Mit sogenannten Checkpoint Inhibitoren lassen sich die Oberflächenmoleküle gezielt blockieren, was dem Immunsystem die Möglichkeit gibt, gegen den Krebs vorzugehen. Studien zu dieser Behandlungsmethode zeigten, dass in bestimmten Fällen die Überlebenschancen der Patienten mit weit fortgeschrittenen festen Tumoren signifikant stiegen. Bisher konnte trotz der vielversprechenden Vorteile der Therapie nur eine Ansprechrate von 13 bis 45 Prozent (je nach Krebsart) für die Monotherapie nachgewiesen werden. In Kombination mit Chemotherapien werden in vielen Fällen bereits Ansprechraten von über 50 Prozent erreicht.

Zusammenfassung

Krebserkrankungen sowie der individuelle Zustand des Patienten unterscheiden sich stark von Therapie zu Therapie. Dementsprechend besitzen unserer Meinung nach alle bisher vorgestellten zellulären oder antikörperbasierten Therapiemöglichkeiten ihren speziellen Anwendungsfall. Den Einsatz von Checkpoint Modulatoren sehen wir dabei vor allem als Kombinationsmöglichkeit.

Immunzelltherapien zeigen schon heute extrem vielversprechende Erfolge und werden in Zukunft noch deutlich mehr Anwendung finden. Anders als heutige Technologien (wie die operative Entfernung, Chemotherapie oder Bestrahlung) werden Immuntherapien langfristig in der Lage sein, viele Krebserkrankungen bereits in frühen Phasen gezielt und mit minimalen Nebenwirkungen zu eliminieren. Bis es soweit ist, werden allerdings noch viele Jahre mit Forschung und Entwicklung vergehen, in denen neue Möglichkeiten zur Therapie von Krebs mit Immunzellen oder zur präventiven Vorbereitung des Immunsystems mit Impfstoffen erprobt werden. Wir denken, dass die größten zu lösenden Herausforderungen der kommenden Jahre (1) in der Behandlung von festen Tumoren durch den Einsatz passender und optimal modifizierter Immunzellen liegen werden und (2) in der Entwicklung und Produktion von allogene Immunzelltherapien. Die daraus resultierenden neuen Anwendungsfelder sowie die kostengünstigere Produktion werden einen enormen Einfluss auf den Markt haben.

Auf Basis der jeweiligen Vor- und Nachteile sowie der antizipierten technologischen Entwicklungen innerhalb der nächsten Jahre haben wir eine Gegenüberstellung der Zelltherapien entwickelt. Diese Bewertung basiert auf unseren eigenen Abschätzungen und vereinfacht die komplexen und stark variierenden Therapiesituationen. Desweiteren kann das Bild durch neue technologische Durchbrüche und Fehlschläge innerhalb der nächsten Jahre stark beeinflusst werden.

Schaubild: Antikörper

Verschiedene Berechnungen prognostizieren in den nächsten fünf Jahren bereits ein durchschnittliches jährliches Marktwachstum von 34 Prozent für CAR-T-Zell-Therapien und von 17 Prozent für NK-Zell-Therapien. Wir sind davon überzeugt, dass die Nutzung von pluripotenten Stammzellen zur Generierung von verschiedensten Immunzellen einen disruptiven Ansatz für dieses Feld darstellt. Weitere Modifikationen der Zellen mit modularen CARs ermöglichen das flexible Erkennen von unterschiedlichen Tumorantigenen. Das weitere Ausrüsten der Zellen mit Zytokinrezeptoren wird gleichzeitig die Lebensdauer, speziell bei NK Zellen, verlängern. Auch die Anwendung von mRNA zur Impfung gegen bestimmte Krebsarten könnte sich in den nächsten Jahren als Therapiemöglichkeit etablieren.

Weiterhin wird die Kombination verschiedener Therapiearten, etwa die allogene Zelltherapie mit Checkpoint Inhibitoren, die Effektivität erheblich steigern. In Verbindung mit den neuesten diagnostischen Methoden wie der Liquid Biopsy und dem Einsatz künstlicher Intelligenz kann die optimale Therapiekombination für den Patienten personalisiert zusammengestellt werden.

Wir glauben, dass die Kombination dieser Technologien zu einer erheblichen Reduktion der Kosten führt und eine breite Anwendung von Immuntherapien ermöglichen wird. Gleichzeitig erwarten wir ein starkes Wachstum des Marktes für Onkologie auf 250 Milliarden US-Dollar in 2024 gegenüber 143 Milliarden US-Dollar in 2019.